深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部、
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部和美國休斯敦大學(xué)的研究人員在最近的研究中發(fā)現(xiàn)，法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X receptor，FXR)或膽汁酸受體(B ile acid receptor)基因缺陷會損害尿液濃縮功能。這一研究成果在線發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)上。這項研究由深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部的管又飛教授和休斯敦大學(xué)的Jan-Åke Gustafsson教授共同合作完成。
FXR是一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員，主要表達于肝臟和小腸中，在膽汁酸和糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。因而，FXR是治療膽汁淤積、高甘油三酯血癥、糖尿病等一系列代謝性疾病的藥物靶點。此外，研究發(fā)現(xiàn)FXR在腎臟中也呈高水平表達，但對于它在這一器官中的生理功能還并不清楚。管又飛教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)FXR在各種腎小管上皮細胞中有廣泛表達。FXR激動劑處理小鼠可顯著減少尿量，提高尿滲透壓；而FXR基因敲除小鼠則顯示尿液濃縮能力受損，導(dǎo)致多尿表型。機制研究表明， FXR內(nèi)源配體鵝脫氧膽酸處理C57Bl/6小鼠，可顯著上調(diào)腎臟集合管上皮細胞水通道蛋白2(AQP2)的表達，而 FXR基因缺陷則可顯著降低腎臟的AQP2表達水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，AQP2是FXR的直接靶基因，FXR可通過結(jié)合AQP2基因啟動子上的FXRE反應(yīng)元件，導(dǎo)致AQP2基因轉(zhuǎn)錄水平的顯著增高，從而增加了AQP2蛋白的表達。
這項研究表明，FXR在尿量和尿液濃縮功能調(diào)控中發(fā)揮了重要的作用，FXR激活可通過上調(diào)集合管上皮細胞靶基因AQP2的表達，提高尿濃縮能力。此外，該研究為肝腎綜合征發(fā)病機制的闡明提供了重要實驗依據(jù)，也為腎性尿崩癥的治療提供了新的藥物研發(fā)靶點。上述研究得到了科技部973項目（2012CB517504）、國家自然科學(xué)基金委重點基金（81030003）和青年基金（81200511）的資助。
（科學(xué)技術(shù)部）
